望著廠房內(nèi)一盒盒碼放整齊的鹽酸安妥沙星藥物,58歲的王祥有些垂頭喪氣。9年前,這款藥曾帶給他無限希望,可如今卻讓他擔(dān)心不已。

這是我國第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類氟喹諾酮類抗菌藥,也是“十一五”期間獲得新藥證書的16種重大新藥之一。在今年初的國家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上,它獲得2017年度國家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)。然而,該藥面市9年來,始終未能進(jìn)入國家醫(yī)保目錄及地方公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本用藥目錄。

同為一類新藥,我國首個(gè)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子抗癌靶向新藥“?？颂婺?rdquo;,雖進(jìn)入了2017版國家醫(yī)保目錄,卻受部分省份醫(yī)藥招標(biāo)采購周期與要求所限,難以進(jìn)入醫(yī)院。

國產(chǎn)重大創(chuàng)新藥為何難普惠百姓?

一度無人問津的新型化合物

雖然“YH54”在抗耐藥菌等方面的表現(xiàn)優(yōu)于陽性對(duì)照藥物,但由于新藥開發(fā)周期長、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高,“YH54”一直面臨無人問津的尷尬局面

1993年7月,四川大學(xué)化學(xué)系碩士研究生楊玉社來到中國科學(xué)院上海藥物研究所攻讀博士學(xué)位,師從嵇汝運(yùn)院士及陳凱先院士。

他的博士論文研究課題是創(chuàng)制有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的氟喹諾酮類抗菌新藥,旨在填補(bǔ)我國該領(lǐng)域創(chuàng)新藥的空白。

氟喹諾酮(沙星類)是我國抗菌藥物三大主力品種之一,曾長期以仿制為主。

新藥的設(shè)計(jì)、合成、篩選是一個(gè)不斷試錯(cuò)的過程,也是一個(gè)充滿變數(shù)的過程。合成的新化合物經(jīng)過生物活性篩選、代謝、毒理、理化性質(zhì)等成藥性研究,綜合評(píng)價(jià)后才有可能尋找出更符合要求、具有開發(fā)成藥物潛力的候選藥物。

這個(gè)過程艱辛而漫長,那段時(shí)間,楊玉社和他的團(tuán)隊(duì)從早到晚泡在實(shí)驗(yàn)室中,前后共合成了60多個(gè)相關(guān)化合物。最終,他們從中篩選出了具有很好成藥前景的候選藥物“YH54”。

“YH54”是此前合成的眾多化合物中抗菌活性最強(qiáng)、蛋白結(jié)合率最低、半衰期最長的一個(gè),且它在抗耐藥菌等方面均有出色表現(xiàn),優(yōu)于陽性對(duì)照藥物左旋氧氟沙星。

這一研發(fā)成果讓楊玉社和團(tuán)隊(duì)興奮不已。因?yàn)樵诋?dāng)時(shí),臨床已使用的沙星類老品種存在抗菌活性不強(qiáng)、代謝性質(zhì)欠佳或副作用較大等缺陷,急需要換代新產(chǎn)品。

新型化合物要真正造福患者,還得變成新藥。

1997年,上海藥物研究所申請(qǐng)了“YH54”的合成及其用途發(fā)明專利,并積極尋找具備新藥開發(fā)能力的企業(yè)。這一切都很順利,但他們沒想到隨后的產(chǎn)業(yè)化之路竟會(huì)一波三折。

20世紀(jì)90年代末,通過仿制藥來求生存,仍然是絕大多數(shù)中國藥企的生存策略。至于周期長、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高的新藥開發(fā),則很少有藥企愿意“買單”。

從1997年申請(qǐng)專利,到2000年獲得國家化合物及藥用專利,中國科學(xué)院上海藥物研究所以“YH54”為代表的系列化合物都面臨無人問津的尷尬局面。

16年接力終獲新藥證書

“上市后200余萬人次的使用充分證實(shí)本品治療各種細(xì)菌感染性疾病,療效優(yōu)異,安全性好,綜合性能處于國際同類產(chǎn)品前茅”

當(dāng)楊玉社與團(tuán)隊(duì)在中國科學(xué)院上海藥物研究所實(shí)驗(yàn)室內(nèi)埋頭研發(fā)新型化合物時(shí),距此500余公里之外的安徽省原蚌埠第一制藥廠內(nèi),廠長王祥也懷揣著開發(fā)新藥的夢想。

雖然失敗了近十次,但他也開發(fā)出了四類新藥氧氟沙星滴眼液和二類新藥厄貝沙坦片等,并依靠這些新藥支撐了結(jié)構(gòu)臃腫、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的藥廠。

這些經(jīng)歷堅(jiān)定了王祥的創(chuàng)新夢想。開發(fā)二類新藥還不夠,他想要進(jìn)軍一類新藥,“做夢都想”。

1999年前后,原蚌埠第一制藥廠在南京的合作伙伴向王祥推薦了楊玉社和“YH54”。一個(gè)苦尋新藥品種,一個(gè)等待開發(fā)藥企,雙方一拍即合。

不過,全新化合物成功開發(fā)成一類新藥的幾率很小,風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出王祥預(yù)估。

原蚌埠第一制藥廠邀請(qǐng)到國內(nèi)頂尖醫(yī)藥專家,先后在上海和南京開了兩次討論會(huì),專家們都認(rèn)為“YH54”能開發(fā)成新藥的幾率最多只有50%,因?yàn)橹灰谂R床前研究或者是I、II、III期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在心臟毒性、光毒性等方面存在嚴(yán)重的毒副作用,就會(huì)導(dǎo)致其開發(fā)失敗。

“做一類新藥是我一直以來的夢想,一定要試試。”2000年11月13日,原蚌埠第一制藥廠掛牌改制成為安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司,王祥擔(dān)任董事長。

不久后,公司與中科院上海藥物所簽訂協(xié)議,接受“YH54”獨(dú)家專利轉(zhuǎn)讓,并將即將開發(fā)出的藥物命名為鹽酸安妥沙星,“第一個(gè)字‘安’紀(jì)念家鄉(xiāng)安徽,第二個(gè)字‘妥’,寓意以高安全性為老百姓的身體健康服務(wù)。”

由于鹽酸安妥沙星是國內(nèi)氟喹諾酮類的第一個(gè)一類新藥,不少臨床研究項(xiàng)目既沒有技術(shù)指南,也沒有先例經(jīng)驗(yàn),因此藥品審評(píng)部門十分謹(jǐn)慎,與企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)不斷進(jìn)行溝通。

自2006年申報(bào)生產(chǎn)開始,由于標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高,安徽環(huán)球三度增補(bǔ)了臨床前及臨床研究資料,藥品審評(píng)部門先后組織了兩場專家審評(píng)會(huì)。

“標(biāo)準(zhǔn)一再提高,雖然影響了新藥上市速度,但只要對(duì)保障藥品質(zhì)量有好處,我們都愿意去實(shí)踐。想的是要做就做最好,做成國內(nèi)抗菌創(chuàng)新藥的樣板。”王祥說。

在國家“863”計(jì)劃、國家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)、中科院知識(shí)創(chuàng)新工程等支持下,環(huán)球藥業(yè)歷時(shí)8年相關(guān)臨床研究后,終于在2009年4月15日獲得原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書,隨后上市。

這一好消息迅速傳遍了國產(chǎn)抗菌藥研究領(lǐng)域。一個(gè)月后,中科院在北京召開“一類創(chuàng)新藥物鹽酸安妥沙星新聞發(fā)布會(huì)”。兩個(gè)月后,蚌埠市與中科院上海藥物研究所在安徽合肥召開“一類創(chuàng)新藥物‘鹽酸安妥沙星’學(xué)術(shù)研討會(huì)暨產(chǎn)品上市新聞發(fā)布會(huì)”,臺(tái)下,300余名來自全國各省市有關(guān)部門、知名醫(yī)院的專家代表;臺(tái)上,王祥內(nèi)心暗暗欣喜,“從1993年中科院開始研發(fā)到企業(yè)加入,這16年中經(jīng)歷了無數(shù)次研發(fā)失敗,終于開花結(jié)果。”

楊玉社笑稱自己很幸運(yùn),因?yàn)樗尤氲街袊茖W(xué)院上海藥物研究所接手的第一個(gè)創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)項(xiàng)目,就能研發(fā)成一類新藥上市,這是很多科學(xué)家奮斗多年一直追求的目標(biāo)。

據(jù)楊玉社介紹,鹽酸安妥沙星克服了原有氟喹諾酮類藥物抗菌活性不強(qiáng)、代謝性質(zhì)欠佳和副作用較大等缺陷,是更安全、更高效的新一代氟喹諾酮類抗菌藥物。

這種新藥幾乎沒有光毒性,心臟安全性得到大幅改善,而且產(chǎn)品具有最長的半衰期和最高的口服生物利用度,是真正意義上的長效氟喹諾酮類藥物。“上市后200余萬人次的使用充分證實(shí)本品治療各種細(xì)菌感染性疾病,療效優(yōu)異,安全性好,綜合性能處于國際同類產(chǎn)品前茅。”

自主研發(fā)新藥,9年難進(jìn)醫(yī)保

“對(duì)藥企而言,一個(gè)藥品進(jìn)不進(jìn)入醫(yī)保目錄,銷量可能相差10倍。”環(huán)球藥業(yè)為了“養(yǎng)活”未納入醫(yī)保的創(chuàng)新藥,多年來只能靠生產(chǎn)一些仿制藥“續(xù)命”

鹽酸安妥沙星上市后,很快推動(dòng)同類進(jìn)口藥降價(jià)10%-15%。但是,這款新藥并沒有像王祥預(yù)計(jì)那樣快速取得市場成功,而是在請(qǐng)求進(jìn)入國家或地方醫(yī)保目錄的等待和煎熬中,度過了一年又一年。

一些專家學(xué)者也開始注意到像安妥沙星這樣的創(chuàng)新藥的尷尬處境。2009年8月20日,陳凱先等中國科學(xué)院、中國工程院22名院士寫了一封聯(lián)名信,建議“開通創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保目錄的綠色通道”。

據(jù)陳凱先院士回憶,20世紀(jì)90年代,我國醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)的西藥中97%都是仿制藥。后來,黨和政府高度重視生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展,各部委也相繼制定了系列政策推動(dòng)醫(yī)藥創(chuàng)新,但由于創(chuàng)新藥從獲準(zhǔn)上市到進(jìn)入醫(yī)保,再到進(jìn)入醫(yī)院的“最后一公里”落地難,導(dǎo)致一些創(chuàng)新藥難普惠百姓。

與此同時(shí),安徽省人民政府當(dāng)年也準(zhǔn)備了一份遞交給有關(guān)部委的函件,請(qǐng)求將鹽酸安妥沙星納入綠色通道審評(píng),列入國家醫(yī)保目錄。

那年夏天,王祥信心滿滿,似乎一切已順理成章。當(dāng)2009年版國家醫(yī)保目錄公布時(shí),他首先看見一款同類抗菌藥的二類新藥名列其中,更信心倍增。然而,他翻遍目錄,卻始終找不到安妥沙星的名字。

根據(jù)規(guī)定,國家《藥品目錄》調(diào)整后,各省、自治區(qū)、直轄市《藥品目錄》進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。經(jīng)由蚌埠市政府出面向安徽省政府發(fā)函,請(qǐng)示將鹽酸安妥沙星加入安徽省醫(yī)保目錄。函件標(biāo)明藥物創(chuàng)新性之余,還懇請(qǐng)加大對(duì)高新技術(shù)企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新藥物的支持力度,促進(jìn)國家1.1類新藥惠及廣大患者。

自主研發(fā)的創(chuàng)新藥無法進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,這令其在與同類進(jìn)口創(chuàng)新藥的比拼中矮人一截。盡管該藥隨后進(jìn)入安徽省醫(yī)保目錄,但產(chǎn)品年銷售額一直未能達(dá)到5000萬元規(guī)模,企業(yè)高額研發(fā)投入難以收回,創(chuàng)新積極性受到重創(chuàng)。

與此相反的是,同為氟喹諾酮抗菌藥,國外研發(fā)的左氧氟沙星與莫西沙星占據(jù)我國城市公立醫(yī)院市場約94%。其中,德國拜耳公司在中國上市的鹽酸莫西沙星自2004年被列入國家醫(yī)保目錄以來,年銷售額擴(kuò)大至少10倍,逾20億元,是鹽酸安妥沙星的40倍以上,大大擠占了我國同類藥品市場。

“對(duì)藥企而言,一個(gè)藥品進(jìn)不進(jìn)入醫(yī)保目錄,銷量可能相差10倍。”談及創(chuàng)新,王祥紅了眼眶。他說,環(huán)球藥業(yè)為了“養(yǎng)活”創(chuàng)新藥,多年來只能靠生產(chǎn)一些仿制藥“續(xù)命”。

希望再落空,專利已到期

“‘搞創(chuàng)新不如搞仿制收益高’的現(xiàn)象,對(duì)我們藥企打擊實(shí)在太大。我們手上還有一些新品種,可哪敢再嘗試”

自2009年版目錄公布后,此后7年多,王祥一直沒有等來國家醫(yī)保目錄的調(diào)整。

這段時(shí)間,隨著國家綜合實(shí)力提升,國內(nèi)藥企逐漸從仿制向自主研發(fā)、加大創(chuàng)新邁進(jìn),市場上涌現(xiàn)出不少有競爭力的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。“十三五”規(guī)劃綱要明確提出“鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥,將已上市創(chuàng)新藥和通過一致性評(píng)價(jià)的藥品優(yōu)先列入醫(yī)保目錄”。

2016年初,江蘇省通過探索談判機(jī)制把5個(gè)創(chuàng)新藥納入醫(yī)保支付范圍,打通創(chuàng)新藥通往醫(yī)保的路徑;2016年9月,新版國家醫(yī)保目錄征詢意見公布,收錄國產(chǎn)創(chuàng)新藥的呼聲此起彼伏。

點(diǎn)滴變化,讓王祥充滿希望:作為1.1類新藥,鹽酸安妥沙星這次能否擠入國家醫(yī)保目錄?

2017年初,新版國家醫(yī)保目錄公布,王祥的期待再次破滅。同年底,安妥沙星的20年化合物發(fā)明專利保護(hù)已到期,這意味著,其他藥企今后可以仿制該創(chuàng)新藥。

“我不明白,自主研發(fā)的新藥,療效好又便宜,為什么就得不到支持?‘搞創(chuàng)新不如搞仿制收益高’的現(xiàn)象,對(duì)我們藥企打擊實(shí)在太大。我們手上還有一些新品種,可哪敢再嘗試。”王祥說。

創(chuàng)新藥卡在惠民“最后一公里”

從世界范圍來看,單個(gè)創(chuàng)新藥物的平均研發(fā)成本高達(dá)13億元至18億元人民幣,但在中國創(chuàng)新藥上市5年后,平均年銷售額僅為0.5億元至1.5億元人民幣。

當(dāng)環(huán)球藥業(yè)因鹽酸安妥沙星再次未能進(jìn)入國家醫(yī)保目錄而上下一片沮喪時(shí),在鄰省浙江杭州的貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司內(nèi),員工們正在為生產(chǎn)的創(chuàng)新藥?？颂婺徇M(jìn)入國家醫(yī)保目錄而慶賀。

?？颂婺崾俏覈谝粋€(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療肺癌的靶向藥,曾獲國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

“2015年,埃克替尼參與首批國家藥品價(jià)格談判,降價(jià)54%,患者從月均藥費(fèi)1.1萬元降至5000余元,大大降低了就醫(yī)成本。”貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司副總裁萬江說,進(jìn)入醫(yī)保目錄,一是希望讓創(chuàng)新成果惠及更多患者,尤其是讓經(jīng)濟(jì)條件差的肺癌患者也能用得起;另一方面,考慮到以價(jià)換量,能從總體上提高銷售收入。但從近3年?？颂婺徜N售情況來看,盡管銷售量大幅增長,但由于價(jià)格折半,總體銷售收入并無增長。

貝達(dá)藥業(yè)董事長丁列明說,大多數(shù)省份規(guī)定,醫(yī)保報(bào)銷只限于院內(nèi)處方,而藥品進(jìn)院是個(gè)漫長的過程,?？颂婺徇€未進(jìn)入多數(shù)醫(yī)院。

丁列明告訴新華每日電訊記者,新藥上市后,需經(jīng)各省的集中招標(biāo)采購并成功中標(biāo)后才能進(jìn)入公立醫(yī)院銷售,但由于各省招標(biāo)采購周期不同,無備案采購窗口的省份,需等待新一輪集中招標(biāo)采購啟動(dòng),短則需要1至2年,長則需要3至5年,大大耽擱了創(chuàng)新藥臨床應(yīng)用的時(shí)間。

環(huán)球藥業(yè)的鹽酸安妥沙星同樣面臨這一遭遇,因未能進(jìn)入《安徽省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本用藥目錄》(2014年版),導(dǎo)致在安徽省內(nèi)(蚌埠市外)沒有進(jìn)入任何一家公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

業(yè)內(nèi)人士透露,除了受較長的藥品招標(biāo)采購周期所限,“低價(jià)中標(biāo)”的導(dǎo)向以及一些地方領(lǐng)導(dǎo)對(duì)創(chuàng)新藥價(jià)值重視不足,也阻塞了創(chuàng)新藥惠及百姓的“最后一公里”。

中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)等四大權(quán)威行業(yè)協(xié)會(huì)曾做過題為《構(gòu)建可持續(xù)發(fā)展的中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)》的深度報(bào)告。報(bào)告指出,從世界范圍來看,單個(gè)創(chuàng)新藥物的平均研發(fā)成本高達(dá)13億元至18億元人民幣,但在中國創(chuàng)新藥上市5年后,平均年銷售額僅為0.5億元至1.5億元人民幣,大部分新藥研發(fā)經(jīng)濟(jì)回報(bào)甚至為負(fù)。

在作為政協(xié)委員履職期間,陳凱先院士曾多次在包括兩會(huì)在內(nèi)的場合呼吁“盡快建立創(chuàng)新藥物進(jìn)入醫(yī)保目錄的評(píng)價(jià)機(jī)制和綠色通道”。

作為全國人大代表,丁列明也在過去五年多的履職生涯中,一直為醫(yī)藥創(chuàng)新和健康中國建設(shè)建言獻(xiàn)策。他曾多次建議,完善醫(yī)保藥品目錄遴選的科學(xué)評(píng)價(jià)機(jī)制;打破目前僵化的周期性調(diào)整,將更新周期縮短至每兩年一調(diào)整、一年一增補(bǔ);在招標(biāo)采購環(huán)節(jié)設(shè)立針對(duì)創(chuàng)新藥的鼓勵(lì)機(jī)制。

政策層面對(duì)創(chuàng)新藥的支持越來越明朗化。去年4月,人力資源和社會(huì)保障部發(fā)布《關(guān)于公開征求建立完善基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制有關(guān)意見建議的通知》,該通知表示,為更好地保障廣大參保人員基本醫(yī)療權(quán)益、適應(yīng)臨床用藥實(shí)際需求并支持促進(jìn)醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展,將逐步建立藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制。

那些堅(jiān)守藥品創(chuàng)新一線的企業(yè),正期待著國產(chǎn)創(chuàng)新藥的春天快些到來。

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