東方網(wǎng)記者劉軼琳3月25日報道：復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院周行濤、黃錦海團(tuán)隊與溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院高蓉蓉團(tuán)隊合作，日前在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《先進(jìn)材料》（Advanced?Materials，IF?30.8）上發(fā)表以MOF為載體裝載核黃素的跨上皮角膜交聯(lián)研究的論文（圖1），為圓錐角膜治療帶來新的突破。

圖1

3月25日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舉行高質(zhì)量研究成果發(fā)布會，論文主創(chuàng)團(tuán)隊周行濤、黃錦海就此項新型核黃素復(fù)合納米材料跨上皮角膜交聯(lián)技術(shù)進(jìn)行介紹與解答，通訊作者之一高蓉蓉線上發(fā)言。

圖2 研究成果總覽圖

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院青年研究員、視光學(xué)科副主任黃錦海介紹，本次研制的核黃素復(fù)合納米材料具有顯著的角膜滲透性，在動物實驗中證實交聯(lián)后的角膜具備了高度的抗酶溶解和抗擴(kuò)張性能，效果優(yōu)于經(jīng)典的去上皮交聯(lián)方案，并且具有保留上皮的重要優(yōu)勢（圖2）。該自主研發(fā)的新型核黃素復(fù)合納米材料也具有良好的生物安全性和穩(wěn)定性，有望成為新型的跨上皮角膜交聯(lián)納米藥物。目前團(tuán)隊正在推進(jìn)下一步的臨床評價工作，有望讓角膜太薄而不符合傳統(tǒng)方案的重癥患者也有機(jī)會接受角膜交聯(lián)手術(shù)，同樣也有望適用其他角膜擴(kuò)張性疾病。

黃錦海形象地表示，人眼表面的角膜上皮層具有保護(hù)眼睛不受有害物質(zhì)入侵的功能。交聯(lián)藥水需要進(jìn)入到角膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)，但是角膜上皮層就像一扇緊閉的大門，阻擋了核黃素的進(jìn)入。傳統(tǒng)交聯(lián)通過去除角膜上皮“摔門而入”手段過于粗暴，損傷了上皮保護(hù)層，通過增滲劑或部分機(jī)械損傷“破門而入”的方式也同樣存在損傷。本次研制的具有芙蓉花形狀的納米材料（圖3），就像一把神奇的“鑰匙”，可以無創(chuàng)、順利地打開角膜上皮之門，而不破壞這扇門的重要保護(hù)作用。團(tuán)隊選擇與這扇“門”具有相同脂溶性的MOF材料作為核黃素分子的“鑰匙”，制作成復(fù)合型的核黃素納米材料。而且，這一鑰匙帶正電荷，更有利于與表面帶負(fù)電的“門鎖”相配，從而無創(chuàng)地打開門鎖，釋放出親水的核黃素，擴(kuò)散到角膜基質(zhì)層中。

圖3 復(fù)合納米材料的形貌

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的周行濤、黃錦海團(tuán)隊自2010年開始圓錐角膜交聯(lián)研究，并在我國最先開展跨上皮快速交聯(lián)治療圓錐角膜的技術(shù)，國際上率先報告圓錐角膜表面鏡聯(lián)合交聯(lián)、層間鏡聯(lián)合交聯(lián)以及兒童青少年圓錐角膜跨上皮交聯(lián)的臨床研究等，致力于改善圓錐角膜的診療技術(shù)。團(tuán)隊通過整合多學(xué)科優(yōu)勢資源，開展眼病藥物遞送系統(tǒng)的醫(yī)工交叉研究，針對核黃素的跨上皮遞送這一難題，開展交叉學(xué)科的聯(lián)合科學(xué)攻關(guān)，十二年磨劍，終獲納米材料上的突破！

迄今為止，這是首次以納米材料探索和研制能夠攜帶親水性核黃素分子透過疏水角膜上皮并高濃度地到達(dá)角膜基質(zhì)層的材料，將為跨上皮角膜交聯(lián)的臨床應(yīng)用提供新方案，將是圓錐角膜患者的福音。

周行濤院長表示，本研究以患者的臨床需求為問題導(dǎo)向，專注于交叉學(xué)科，一步一個腳印，取得具有自主創(chuàng)新的成果難能可貴。本研究作為自主研發(fā)的新型材料，有望打破國外技術(shù)壟斷，具有很高的科研、經(jīng)濟(jì)和社會價值。本項新材料，創(chuàng)新性地將角膜組織的特性和載體材料的特性結(jié)合起來，實現(xiàn)親水藥物的跨上皮遞送，為角膜交聯(lián)相關(guān)技術(shù)的研發(fā)開辟新方向，為親水藥物的眼表遞送提供了新思路。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院堅持以臨床問題為導(dǎo)向，堅持科技創(chuàng)新，努力建設(shè)研究型醫(yī)院，下一步將繼續(xù)做好臨床轉(zhuǎn)化，想患者所想，帶給患者更多光明。

圓錐角膜（keratoconus）是一種以角膜擴(kuò)張為特征，角膜局部呈錐形凸出，導(dǎo)致不規(guī)則散光和視力損害的角膜疾病，通常起病于青春期，發(fā)病率約1/2000（不同種族間存在差異）且逐年增高，影響患者生活質(zhì)量、生產(chǎn)能力和職業(yè)選擇，并有致盲風(fēng)險。10%~20%的嚴(yán)重圓錐患者需要角膜移植，而我國角膜供體來源緊張，患者和社會承受巨大壓力。

核黃素聯(lián)合紫外光的角膜交聯(lián)術(shù)（corneal?cross-linking，CXL）是國際公認(rèn)的主要治療方法：將核黃素滲透到角膜基質(zhì)，通過光化學(xué)反應(yīng)增加角膜膠原之間的結(jié)合力，提升角膜生物力學(xué)強度，阻止和延緩圓錐角膜進(jìn)展所導(dǎo)致的角膜變薄變形和視力惡化。

但是，人眼角膜的親脂性和上皮細(xì)胞間的緊密連接限制了大多數(shù)親水性光敏劑向角膜基質(zhì)的擴(kuò)散，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)核黃素制劑（親水性分子）很難通過完整的角膜上皮到達(dá)基質(zhì)內(nèi)。傳統(tǒng)CXL方案（即Dresden方案）需要去除角膜上皮才能實現(xiàn)核黃素在角膜組織中的有效滲透。

未解決的臨床問題是：去除角膜上皮，意味著上皮屏障暫時缺失，不僅術(shù)后疼痛、視力恢復(fù)慢，并可增加角膜感染的風(fēng)險；傳統(tǒng)方案還存在角膜厚度限制等，使得角膜太薄的中晚期病例無法納入手術(shù)。

如何更好地實現(xiàn)保留完整角膜上皮的交聯(lián)即跨上皮角膜交聯(lián)？如何在保留上皮的前提下使足夠濃度的核黃素進(jìn)入角膜基質(zhì)并獲得不亞于傳統(tǒng)方案的交聯(lián)效果？是臨床醫(yī)生和科研人員亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，也是國際上該領(lǐng)域的前沿研究焦點。

關(guān)鍵詞： 五官科醫(yī)院 圓錐角膜